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NK细胞免疫疗法

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发表时间:2020-11-11 10:23

           

在一些古装剧内,经常可以看到忠奸剧斗的情结,通常奸臣仗着自己是皇帝的宠信,为非作歹,打压忠臣,眼看着忠臣要遭毒害,这时候奇迹出现了,一柄尚方宝剑赫然出匣,奸臣授首,叫人拍手称快。尚方宝剑最大的特点就是,它不用请示皇帝,就可以行使其功能。


其实,在我们身体内,也有着一柄尚方宝剑,帮助我们铲除体内的奸佞,这就是自然杀伤(natural killer NK)细胞。‍


在我们身体内,有一支精锐的部队保护着我们身体的健康,这支部队就是免疫系统,当我们身体遭遇细菌病毒的入侵时,抗原提呈细胞拿到抗原,然后身体会生成杀伤细胞去杀灭细菌或者病毒。但是生成抗原需要时间,有的细菌和病毒会变异,导致抗原无法识别,这就会使杀伤效果大打折扣。好比有些奸臣在皇帝面前溜须拍马,深得宠信,致使无人敢办他。但好在,我们还有NK细胞,它不需要抗原致敏就能对细菌、病毒或者癌变的细胞造成杀伤,就好比尚方宝剑不需要请示皇帝就能让奸佞伏法。对于维持人体健康而言,NK细胞起着非常重要的作用。‍


1975年,有学者首次报道NK细胞。它是人类的众多免疫细胞中的一种,可以自己寻找癌细胞等对我们身体有害的细胞或病毒,起到杀死这些细胞的作用,无需抗原预先致敏就能破坏靶细胞(如病毒感染的细胞、某些肿瘤细胞和受损伤的细胞),且其杀伤无MHC限制性,应答速度快,在免疫应答的早期即可发挥作用。NK细胞可以破坏癌细胞结构,因其效果非常显著受到了医学界的关注。


       NK细胞等免疫细胞的作用就是与攻击我们身体的病毒、细菌、癌细胞等“敌人”进行战斗。当发现异常细胞时,NK细胞首先判断它是“忠臣”还是“奸臣”,它们会探测目标的蛋白质结构。如果异常细胞的蛋白质结构与自身吻合就判断为“忠臣”;如果蛋白质结构与自身不同,就会被断定为“奸臣”,并立即“亮剑”——首先它会小心地接近癌细胞,在其细胞膜上钻孔,并使破坏其结构,使其破裂死亡,这种行动相当于现实战斗中的炸弹攻击。结果癌细胞被破坏了,NK细胞又重新开始搜索新的敌人。


       在NK细胞杀伤病毒、细菌、癌细胞的同时,免疫系统也会调集其他免疫细胞前来支援,此时的NK细胞扮演着第一道防线的角色,在第一线与“敌人”僵持住,待援兵赶到再一举消灭。


       每个人的身体里至少有50亿个NK细胞,多则达到1000亿个。但NK细胞的数量和其活动力不是成正比的。即使NK细胞显示有足够的数量,但是不激活他们,他们的工作效率也是非常低的。在免疫细胞中,NK细胞很容易受到年龄、精神压力、食物等因素的影响。先天失调、睡眠不足、工作过度、感情不顺、缺少运动、营养不足、暴露在病菌毒素之下……在这些过度的压力下,人体在生理上会发生有害的改变,尤其是免疫系统。


       因此,提高NK细胞的数量和活性成为一大课题摆在学者面前。亚洲细胞治疗协会主席下坂皓洋博士与著名肿瘤免疫治疗专家益山纯一博士经过长期研究发现,通过体外培养并回输NK细胞,可以显著提升人体内NK细胞数量和活性。


什么是NK细胞免疫疗法?

NK细胞免疫疗法具体方法是:通过提取患者体内不成熟的免疫细胞(采血),在实验室中进行活化培养,使其具有高效识别和杀灭肿瘤细胞的能力后,再回输患者体内。以此可以打破机体免疫耐受,激活和增强机体的免疫力,具有治疗和防治肿瘤的双重功效。而且患者只需配合做采血和回输血两个步骤,无需住院。



NK细胞免疫机制

 

与T细胞不同,NK细胞属于先天免疫系统,拥有一定的优势。


第一,它是人体与生俱来的免疫系统,绝对是走在最前方的战士,几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。


第二,具有广谱的抗肿瘤作用,不需要肿瘤特异性识别或者扩增。启动时间最快,而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。


第三,情况反馈及时,一旦发现“敌情”,迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

直观了解一下超高清显微镜下的NK细胞攻击并消灭癌细胞(如下图)

'攻击"

“瓦解”

"消灭"


因此它的抗癌能力可简单分为直接杀伤(通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞)和间接杀伤(通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色,激活T细胞等的杀伤作用)


NK细胞与肿瘤免疫逃逸


NK细胞作为杀伤肿瘤细胞的免疫武器,需要找到肿瘤细胞才能够发挥作用。越来越多的证据表明,一些癌症能够演变出多种策略来逃避CD8+T细胞的识别。同样的,NK细胞通常也会晕头转向找不到肿瘤细胞,狡猾的肿瘤也进化出了逃避NK细胞监视,损害NK细胞识别的机制。如肿瘤细胞表面表达的应激蛋白是NK细胞的识别标记,但肿瘤细胞会通过蛋白脱落躲避免疫系统的监视,主要是MICA和MICB两类蛋白。


(图片来源Affimed)

因此为了阻止这种免疫逃逸,让NK细胞能够有效识别肿瘤,需要一种靶向MICA 和 MICB的抗体增加了癌细胞表面MICA 和MICB的水平。发表在Science上一篇题为“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的论文称设计了一种靶向MICA 和 MICB的抗体——mAb 7C6并在肺癌和黑色素瘤小鼠实验中取得了显著成效。



此外,还需发掘更多同时与NK细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的多特异性抗体。通过与NK细胞表面的特定抗原和肿瘤细胞表面抗原结合,将NK细胞招募到肿瘤细胞附近,从而促进其杀伤作用。上文中所说的Affimed的癌症免疫疗法是通过CD16A受体激发NK细胞的细胞毒性潜力(ADCC)的,目前其明星候选产品AFM13已经进入了临床II期开发。



免疫功能的提高是一个循序渐进的过程,当达到一定的蓄积作用后会有一个质的飞跃。根据益山纯一博士的实验,受试者连续回输三次NK细胞后,其免疫功能指标会有一个明显的提升,在一个历时5年的跟踪实验中,回输过NK细胞受试者的患癌比率与未回输过NK细胞受试者的患癌比率差别显著。


       NK细胞同样活性水平的两组人,一组接受NK细胞回输治疗,另一组没有接受NK细胞回输治疗,在5年之后的表现天差地别,可见维持NK细胞的正常数量和活性对提升免疫力抵御疾病和癌症有着重要作用。


       NK细胞在我们人体内扮演着重要的角色,它与我们的健康息息相关。与其他后天获得性免疫细胞不同,它是我们的先天性免疫细胞,不需要经过活化、采集情报、学习等一系列复杂过程就能发挥作用,能够杀伤并清除多种细菌、病毒和癌变细胞,因此,在我们体内具有不可替代的作用,是我们与生俱来的健康第一道防线。


结语


用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要包括:体外活化的自体或异体NK细胞治疗;联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;构建CAR-NK细胞免疫疗法等。


目前基于NK细胞的相关免疫疗法已经取得了一定的疗效,如何提高NK细胞的有效性是今后的方向,进而为肿瘤治疗提供新策略,开启抗癌新革命。值得肯定的是,先天免疫细胞在肿瘤学领域的应用有巨大潜力!





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